截至2016年12月21日，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了21個(gè)新分子實(shí)體藥物（小分子藥物&生物制品），獲批數(shù)量較去年的45個(gè)明顯下降。
“如果我們不能保持清醒的頭腦，今天的‘熱’就會(huì)變成明天的‘冷’?！痹谙嚷曀帢I(yè)首席科學(xué)官兼研發(fā)總裁牟驊博士看來，如何認(rèn)識(shí)新藥研發(fā)漫漫長(zhǎng)路中涉及的風(fēng)險(xiǎn)，然后提出一個(gè)有效的風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃，是所有藥企都要面對(duì)的課題。“誰能夠處理得好，誰就有可能成為贏家！”
【緣起】超過一半的新藥失手于Ⅱ期臨床，企業(yè)該怎么辦？
——邏輯一：靶點(diǎn)創(chuàng)新循序漸進(jìn)
隨著近年來大批海歸人才前仆后繼地投身于新藥事業(yè)，國(guó)內(nèi)新藥發(fā)現(xiàn)（discovery）的水平開始逐步與國(guó)際接軌。但一個(gè)不可忽略的事實(shí)是，這群海歸科學(xué)家大多出身于研發(fā)領(lǐng)域，新藥項(xiàng)目往往從一個(gè)新靶點(diǎn)或者新技術(shù)開始，“這樣的產(chǎn)品是否真正是臨床需要的？從新藥立項(xiàng)到臨床還有一系列步驟，包括新藥（IND）申報(bào)，不同臨床階段的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)等，這塊的專家還是比較缺乏的。”毓承資本合伙人朱忠遠(yuǎn)曾公開表示。
《NatureBiotechnology》對(duì)涉及835家藥企、4451個(gè)新藥、7372種適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，一個(gè)新藥從臨床前到臨床再到上市的概率僅為10.4%，其中涉及概念性驗(yàn)證（PoC）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)失敗率最高。根據(jù)塔夫茨大學(xué)藥物開發(fā)研究中心的數(shù)據(jù)，新藥從臨床Ⅱ期到Ⅲ期的分期轉(zhuǎn)換率大約在40%左右，有超過一半的新藥在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中失敗。
“這是創(chuàng)新藥發(fā)展過程中的必經(jīng)之路，整個(gè)行業(yè)一定要付出一些代價(jià)才有可能真正成長(zhǎng)起來?！毖巯戮嚯x大批新藥進(jìn)入中后期臨床試驗(yàn)還有一段時(shí)間，但有專家毫不留情地對(duì)國(guó)內(nèi)如火如荼的新藥研發(fā)澆了一盆冷水。
記者在采訪中了解到，臨床試驗(yàn)研究過程中有一個(gè)非常重要的節(jié)點(diǎn)——概念性驗(yàn)證（PoC）。一旦藥物靶點(diǎn)通過PoC，基本上可以證明生物學(xué)路徑可行，研發(fā)的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)大大降低。
“要達(dá)到PoC從全球來講都是難點(diǎn)，目前中國(guó)企業(yè)還缺乏從早期discovery到PoC方面的經(jīng)驗(yàn)，尤其是創(chuàng)新程度比較高的藥物?！蹦豺懺鴵?dān)任和記黃埔首席醫(yī)學(xué)官，他坦言，和記黃埔作為國(guó)內(nèi)最早試水創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)之一，也是從相對(duì)成熟的EGFR抑制劑和VEGFR抑制劑開始一步步增加靶點(diǎn)創(chuàng)新程度，成長(zhǎng)到后來高風(fēng)險(xiǎn)高難度的c-Met抑制劑。
有多位業(yè)內(nèi)人士指出，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)才剛剛起步，處于創(chuàng)新初期的企業(yè)，要經(jīng)過長(zhǎng)期積累metoo、fast-follow-on等經(jīng)驗(yàn)后才有可能逐漸轉(zhuǎn)型到全新的創(chuàng)新，“創(chuàng)新藥的研發(fā)不是一蹴而就?！?/p>
【緣起】國(guó)內(nèi)開發(fā)first-in-class“全球新”時(shí)機(jī)尚不成熟，國(guó)內(nèi)藥企布局有何良策？
——邏輯二：豐富產(chǎn)品管線層次
牟驊認(rèn)為，當(dāng)前國(guó)內(nèi)公司獨(dú)立開發(fā)first-in-class藥物的時(shí)機(jī)還不成熟，即使是最頂尖的創(chuàng)新型企業(yè)，產(chǎn)品全部都是獨(dú)立運(yùn)作的“全球新”也不現(xiàn)實(shí)，但這并不意味著不能碰“全球新”，反而提示企業(yè)要對(duì)產(chǎn)品管線進(jìn)行合理的規(guī)劃，要注意搭配。
以目前在創(chuàng)新藥領(lǐng)域布局最全的傳統(tǒng)型藥企恒瑞醫(yī)藥為例，恒瑞在新藥開發(fā)上采取了風(fēng)險(xiǎn)回報(bào)較為平衡的“快速跟進(jìn)”策略，PoC成功后再進(jìn)行布局，依靠后續(xù)拼項(xiàng)目數(shù)量和速度脫穎而出，另一方面公司還以大量仿制藥和制劑出口業(yè)務(wù)作為緩沖，并且“仿制藥+創(chuàng)新藥”的業(yè)務(wù)組合也滿足了多樣化的臨床需求。
創(chuàng)新型藥企亦然。徐霆告訴記者，目前康寧杰瑞一方面緊追時(shí)下熱門的腫瘤免疫靶點(diǎn)PD-L1、CTLA4等，另一方面也與高?？蒲性核淌诮⒑献麝P(guān)系，對(duì)前沿的創(chuàng)新靶點(diǎn)有所布局。此外，公司還通過轉(zhuǎn)讓的近30個(gè)生物類似藥形成了合作開發(fā)網(wǎng)絡(luò)，為日后潛在的新藥合作奠定了基礎(chǔ)
“單抗藥物避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)不多，蛋白類藥物短期內(nèi)可能有優(yōu)勢(shì)?！毙祧硎?，如長(zhǎng)效卵泡雌激素在內(nèi)“有價(jià)值但沒有企業(yè)關(guān)注”的差異化藥物也是其產(chǎn)品管線中的重要組成部分。
隨著越來越多的藥企涉足新藥領(lǐng)域，創(chuàng)新藥在企業(yè)產(chǎn)品管線中的地位越來越重要。如何規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，把有限的資金價(jià)值最大化，成為無論是傳統(tǒng)型藥企還是創(chuàng)新型藥企面臨的共同挑戰(zhàn)。牟驊提出的布局思路或具有借鑒意義：對(duì)于相對(duì)成熟的靶點(diǎn)，采用自身力量獨(dú)自在中國(guó)市場(chǎng)開發(fā)，而對(duì)于創(chuàng)新程度較高的“全球新”藥物則積極尋求國(guó)際戰(zhàn)略合作。
【緣起】合作研發(fā)項(xiàng)目成功率更高，那么就一味“外包”嗎？自身研發(fā)能力有何作用？
——邏輯三：內(nèi)外研發(fā)能力并重
“從先聲藥業(yè)的戰(zhàn)略角度來看，我們不會(huì)單純尋求買斷引進(jìn)first-in-class品種。風(fēng)險(xiǎn)和收益是并存的，在經(jīng)驗(yàn)和實(shí)力沒有達(dá)到之前，我們寧愿割讓部分利益共同開發(fā)，分?jǐn)傦L(fēng)險(xiǎn)?！蹦豺懻f道。
“他山之石，可以攻玉?！边@樣的體會(huì)來自牟驊與和記黃埔醫(yī)藥科學(xué)家團(tuán)隊(duì)同3家全球性跨國(guó)公司建立戰(zhàn)略合作的經(jīng)歷。以其中之一的c-Met抑制劑為例，在意識(shí)到這是當(dāng)時(shí)產(chǎn)品管線中創(chuàng)新程度最高、風(fēng)險(xiǎn)最大的新藥后，他和同事們果斷提出了合作的建議：“與大藥企合作，不僅可以解決‘巧婦難為無米之炊’的資金問題，同時(shí)利用合作方的經(jīng)驗(yàn)也可以把這個(gè)新藥快速向前推進(jìn)。”
隨后，牟驊提出了一整套細(xì)致的中國(guó)與國(guó)際開發(fā)路徑，也正是基于此，吸引了阿斯利康的合作，目前該藥物處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段?！耙粋€(gè)清晰的頭腦，一份詳細(xì)的規(guī)劃，一套完整的執(zhí)行，中國(guó)企業(yè)也能做出像樣的新藥。”
根據(jù)麥肯錫分析師對(duì)1996～2014年間超過9200種候選藥物在臨床和注冊(cè)階段的成功率統(tǒng)計(jì)，合作研發(fā)項(xiàng)目始終保持著更高的成功率。數(shù)據(jù)顯示，在1998年，合作研發(fā)藥物自Ⅰ期臨床至獲批的總通過率為32.2%，相比非合作研發(fā)藥物的11.5%有著明顯優(yōu)勢(shì)。到2010年，上述概率分別下降到了12%和4.3%，但合作研發(fā)模式仍然保持著約高8%的優(yōu)勢(shì)。2009到2014年間，合作研發(fā)在晚期臨床成功率的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)有顯著提高。
“當(dāng)你還不確定企業(yè)早期的技術(shù)是否能夠確保產(chǎn)品成功時(shí)，與大藥企合作就是分散風(fēng)險(xiǎn)的一種研發(fā)方式?！弊鳛樯锱悸?lián)物領(lǐng)域平臺(tái)型技術(shù)公司，Ambrx曾與百時(shí)美施貴寶、默克、禮來在內(nèi)的多家跨國(guó)藥企在一系列項(xiàng)目上展開了合作。據(jù)Ambrx首席科學(xué)家田豐博士介紹，Ambrx在發(fā)展早期時(shí)自主研發(fā)與合作的比例約為3：7，等技術(shù)成熟到一定程度后，就過渡到“以開發(fā)自己的產(chǎn)品線為主、以合作開發(fā)為輔”的方向上，現(xiàn)在這一比例已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)?：3。
目前Ambrx通過項(xiàng)目和技術(shù)合作實(shí)現(xiàn)了2.5億美元以上的收入，并于2015年5月被復(fù)星醫(yī)藥、厚樸投資、光大控股、藥明康德聯(lián)合收購(gòu)。
新藥所創(chuàng)造的價(jià)值已經(jīng)不再僅僅局限于產(chǎn)業(yè)鏈的下游。事實(shí)上，除了合作開發(fā)，近幾年國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)模式越來越靈活，傳統(tǒng)一條龍“閉門造藥”的流程逐漸被分解，取而代之的是以“VC+IP+CRO”為代表的多種商業(yè)模式接力研發(fā)。
新藥商業(yè)模式梳理
不過在徐霆看來，一家企業(yè)要想取得長(zhǎng)足發(fā)展，一定要培養(yǎng)屬于自己的研發(fā)能力?！拔艺J(rèn)為企業(yè)通過自己的努力形成核心競(jìng)爭(zhēng)力很重要，這個(gè)核心競(jìng)爭(zhēng)力可能是你的團(tuán)隊(duì)、技術(shù)，也可能是多年研發(fā)或合作積累的心得體會(huì)。理論上來說，小企業(yè)應(yīng)該以創(chuàng)新為主導(dǎo)，現(xiàn)在資訊比較發(fā)達(dá)，你能看到的別人都能看到，如果一味地依靠外包服務(wù)，那么可能更要想清楚自己的優(yōu)勢(shì)在哪里。”
【緣起】銷售收入與研發(fā)投入成正比，但國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥利潤(rùn)有限，該如何獲得足夠的回報(bào)來支持高研發(fā)投入？
——邏輯四：瞄準(zhǔn)國(guó)際市場(chǎng)
一位從事新藥注冊(cè)的業(yè)內(nèi)人士曾向記者表示，“我經(jīng)常建議做創(chuàng)新藥的企業(yè)，如果有錢有實(shí)力，可以考慮去美國(guó)、澳大利亞，或中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣同步申報(bào)，這些地方審批速度比大陸快很多，澳大利亞甚至還有相應(yīng)的科研補(bǔ)貼，充分利用中美/澳審批之差做概念性驗(yàn)證有助于加快臨床早期研究進(jìn)度。更重要的是，這些國(guó)家和地區(qū)的醫(yī)保支付體系比較完善，創(chuàng)新藥上市后的利潤(rùn)空間有所保障?！?/p>
有網(wǎng)站曾對(duì)全球銷售額位居前列的23家大型制藥企業(yè)從2011年到2015年藥物研發(fā)（R&D）投入和藥物銷售收入進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示研發(fā)投入的復(fù)合增長(zhǎng)率和銷售收入的復(fù)合增長(zhǎng)率相關(guān)系數(shù)達(dá)到了0.9。換言之，銷售收入在很大程度上決定了企業(yè)的研發(fā)投入。
根據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，2011-2015年中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)每年的研發(fā)支出占銷售比行業(yè)均值為3%左右，最高者達(dá)到了9%～10%，這一數(shù)字與全球性跨國(guó)藥企約20%的研發(fā)支出相比還有很大的差距?！皻W美企業(yè)之所以敢砸這么多錢投入研發(fā)是因?yàn)槔麧?rùn)擺在那兒，中國(guó)創(chuàng)新藥支付的機(jī)制還不夠完善，這么大的投入，企業(yè)能否獲得足夠的回報(bào)來支持？”
有專家在采訪中提出了質(zhì)疑，中國(guó)市場(chǎng)存在的這種投入產(chǎn)出矛盾，成為藥企決策一個(gè)很大的考驗(yàn)。尤其是依賴新藥專利引進(jìn)的企業(yè)，一方面是研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依然很大，授權(quán)費(fèi)用也是不小的開支；另一方面還要針對(duì)中國(guó)市場(chǎng)重新開發(fā)做臨床試驗(yàn)，“企業(yè)究竟有多大概率淘到好項(xiàng)目，又有多大把握獲得回報(bào)？”
“以我們這種小公司的體量，做新藥研發(fā)很可能還是要到國(guó)際市場(chǎng)上去獲得認(rèn)可，才有足夠大產(chǎn)生價(jià)值的利潤(rùn)空間?！毙祧f道。