2016年09月18日 來源：開展仿制藥一致性評價，是《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》提出的重要任務(wù)
2015年8月，國務(wù)院啟動藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革，其中推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價（以下簡稱“仿制藥一致性評價”）是改革的重點任務(wù)之一。今年3月5日，國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）（以下簡稱《意見》）正式對外公布，標(biāo)志著我國已上市仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作全面展開。隨后，國家食品藥品監(jiān)管總局出臺《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序的公告》（2016年第99號）、《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序的公告》（2016年第105號）等一系列文件。5月26日，總局又發(fā)布了《關(guān)于落實〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見〉的公告》（2016年第106號），（以下簡稱《公告》）對仿制藥一致性評價工作進行了部署。6月21-22日，總局在北京召開了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的工作會議，貫徹落實國務(wù)院關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見，深入推進藥品審評審批制度改革。
開展仿制藥一致性評價，是《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》提出的重要任務(wù)，是國家食品藥品監(jiān)督管理總局自成立以來為保證群眾用藥安全有效所采取的一項重大舉措，將對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。也因為此，仿制藥一致性評價也是近一段時期以來醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)關(guān)注度較高的問題?，F(xiàn)就一致性評價有關(guān)政策問題進行解讀。
一、為什么要開展仿制藥一致性評價？
對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥進行一致性評價，這是補歷史的課。因為過去我們批準(zhǔn)上市的藥品沒有與原研藥一致性評價的強制性要求，所以有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距。歷史上，美國、日本等國家也都經(jīng)歷了同樣的過程，日本用了十幾年的時間推進仿制藥一致性評價工作。開展仿制藥一致性評價，可以使仿制藥在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥，這不僅可以節(jié)約醫(yī)療費用，同時也可提升我國的仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效。仿制藥一致性評價在我國是補課，也是創(chuàng)新。做到與原研藥質(zhì)量療效一致，我們離創(chuàng)制新藥也就不遠(yuǎn)了。
二、開展仿制藥一致性評價工作有何現(xiàn)實意義？
目前在我國開展此項工作的意義，可以用四個“有利于”來概括：
一是有利于提高藥品的有效性。百姓用藥必須實現(xiàn)安全、有效、可及。新中國成立以來，仿制藥在保障百姓健康和推動中國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展中發(fā)揮了不可替代的作用。但不可否認(rèn)的是，我國仿制藥雖然能夠保證安全性，但部分品種在質(zhì)量和療效上跟原研藥存在一定差異。通過一致性評價工作，我國仿制藥質(zhì)量能夠得到大幅提升，百姓用藥的有效性也能隨之得到保障。
二是有利于降低百姓用藥支出，節(jié)約醫(yī)療費用。通過一致性評價的仿制藥，其質(zhì)量跟原研藥一樣。臨床上優(yōu)先使用這些“可替代”的仿制藥，能夠大大降低百姓的用藥負(fù)擔(dān)，減少醫(yī)保支出，提高醫(yī)保基金的使用效率。
三是有利于提升醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展質(zhì)量，進一步推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化。我國是制藥大國，但并非制藥強國。在國際醫(yī)藥市場，我國還是以原料藥出口為主，制劑出口無論是品種還是金額，所占的比重都較小，而造成這一現(xiàn)象的根本原因在于制劑水平的相對落后。仿制藥一致性評價，將持續(xù)提高我國的藥用輔料、包材以及仿制藥質(zhì)量，加快我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的優(yōu)勝劣汰、轉(zhuǎn)型升級步伐，提升我國制劑生產(chǎn)水平，進一步推動我國制劑產(chǎn)品走向國際市場，提高國際競爭能力。
四是有利于推進供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革。產(chǎn)品質(zhì)量是供給側(cè)問題，是如何更好地滿足市場需求的問題，也是結(jié)構(gòu)性問題。仿制藥質(zhì)量提高了，臨床上實現(xiàn)與原研藥相互替代，就能夠推動藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)性改革，改變現(xiàn)在原研藥在有的大醫(yī)院藥品銷售比達(dá)到80%的局面，有利于降低醫(yī)藥總費用支出，有利于淘汰落后產(chǎn)能，提高仿制藥的競爭力。醫(yī)藥企業(yè)通過開展仿制藥一致性評價，也有利于創(chuàng)新。制劑是有效成分、輔料和包材的有機結(jié)合，一致性評價將促進企業(yè)更多地進行生產(chǎn)工藝和輔料、包材的綜合研究，全面提高制劑水平。
三、推進仿制藥一致性評價工作順利開展的保障措施有哪些？
首先是建抓手，食品藥品監(jiān)管總局在藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革領(lǐng)導(dǎo)小組的框架下，設(shè)立了仿制藥一致性評價辦公室。一致性評價辦公室負(fù)責(zé)一致性評價工作，組織專家審核確定參比制劑；對企業(yè)提交的一致性評價資料進行評價；對有關(guān)政策和工作程序等內(nèi)容進行咨詢指導(dǎo)，并負(fù)責(zé)組織藥審中心對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等工作的技術(shù)要求進行咨詢指導(dǎo)；負(fù)責(zé)組織核查中心對生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、研制現(xiàn)場核查和臨床核查等工作的技術(shù)要求進行咨詢指導(dǎo)；負(fù)責(zé)組織中國食品藥品檢定研究院和承擔(dān)復(fù)核檢驗工作的各藥品檢驗機構(gòu)對各品種復(fù)核檢驗等工作的技術(shù)要求進行咨詢指導(dǎo)。
其次是建專家隊伍，一致性評價辦公室組織設(shè)立專家委員會，專業(yè)范圍覆蓋藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、法學(xué)等。專家委員會負(fù)責(zé)對一致性評價辦公室的評價品種選擇、參比制劑審核、品種評價等工作提出咨詢意見；負(fù)責(zé)審議參比制劑選擇結(jié)果和品種評價結(jié)果；負(fù)責(zé)對一致性評價工作總體部署、重大政策和關(guān)鍵技術(shù)問題提供決策咨詢意見。
第三是建信息平臺，強化信息公開。食品藥品監(jiān)管總局和中國食品藥品檢定研究院在門戶網(wǎng)站開設(shè)“仿制藥一致性評價”信息專欄，及時發(fā)布一致性評價工作的進展，公開參比制劑備案、品種申報、受理等動態(tài)信息，全面引導(dǎo)和規(guī)范企業(yè)開展一致性評價工作。一致性評價辦公室加快建立專門的信息工作平臺，對工作流程進行信息化管理，確保一致性評價工作的公開和透明。
第四是建督導(dǎo)機制，要求各省級食品藥品監(jiān)督管理部門要按照《公告》要求，做好對行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)一致性評價工作的督導(dǎo)，同時要落實好資料受理、現(xiàn)場核查和抽樣檢驗、資料匯總和報送工作。
四、開展一致性評價的范圍有哪些？
化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，無論是國產(chǎn)仿制藥，還是進口仿制藥、原研藥品地產(chǎn)化品種，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致性原則審批的，均須開展一致性評價。
首批將對國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑進行一致性評價。這部分藥品原則上應(yīng)在2018年底前完成一致性評價。為什么首先要對基本藥物目錄中的化學(xué)藥品口服固體制劑進行一致性評呢？主要有兩點：一是因為口服固體制劑量大面廣、最為常用；二是基本藥物是保障群眾基本用藥需求的品種。
上述以外的其他化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，企業(yè)可自行組織一致性評價工作，自首家品種通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評價申請。
除了以上這些仿制藥以外的其他化學(xué)仿制藥，包括基本藥物目錄中其它劑型的藥品，非基藥目錄的品種等等，由于涉及品種眾多、情況復(fù)雜，國家食品藥品監(jiān)管總局將分期分批發(fā)布開展質(zhì)量和療效一致性評價的品種名單。對這些品種，鼓勵大家提前開展評價。
五、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)怎么應(yīng)對一致性評價？
一致性評價工作，既是挑戰(zhàn)也是機遇?！兑庖姟访鞔_規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)是開展一致性評價的主體。食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布開展一致性評價的品種名單后，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對照總局發(fā)布的名單，分期分批對所生產(chǎn)的仿制藥品開展一致性評價的研究。
初步統(tǒng)計，2007年10月前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制，在基藥目錄中有289個品種、17740個批準(zhǔn)文號或注冊證號，涉及1817家國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)、42家進口藥品企業(yè)。不可能這么多藥品號都做，做不過來，也無必要。一致性評價對企業(yè)是生死問題，是優(yōu)勝劣汰的過程，文號多少沒有意義，質(zhì)量療效與原研藥一致的品種才能有市場價值。企業(yè)要選擇有把握的品種，對晶型、輔料、工藝等做好基礎(chǔ)研究，進行體外溶出度試驗，再做生物利用度臨床試驗，少走彎路。一個企業(yè)有幾個品種完成一致性評價，加上上市許可持有人制度實施，可以在競爭中取得先機。
我國藥品產(chǎn)能嚴(yán)重過剩，企業(yè)數(shù)量過多，部分企業(yè)通不過一致性評價很正常。通過一致性評價的藥品企業(yè)，可以作為藥品的上市許可持有人委托其他企業(yè)生產(chǎn)；通不過一致性評價的企業(yè)，可以利用自身的優(yōu)勢從事藥品的委托加工。關(guān)鍵是企業(yè)要找準(zhǔn)定位。
六、企業(yè)應(yīng)當(dāng)怎么科學(xué)安排一致性評價工作？
藥品生產(chǎn)企業(yè)對擬進行一致性評價的品種，首先應(yīng)參照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第61號）的要求選擇參比制劑。按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第99號），將選擇的參比制劑向食品藥品監(jiān)管總局仿制藥質(zhì)量一致性評價辦公室（以下簡稱“一致性評價辦公室”）備案。行業(yè)協(xié)會可向一致性評價辦公室推薦參比制劑，原研藥品生產(chǎn)企業(yè)、國際公認(rèn)的同種藥物生產(chǎn)企業(yè)可向一致性評價辦公室申報參比制劑。一致性評價辦公室主動對參比制劑的備案、推薦和申報信息向社會公開。食品藥品監(jiān)管總局及時公布推薦和確定的參比制劑信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評價。
對于企業(yè)找不到且無法確定參比制劑的，應(yīng)由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗。
在開展一致性評價的過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)須以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究。包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)的比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內(nèi)生物等效性試驗的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。對符合《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第87號）的品種，由藥品生產(chǎn)企業(yè)申報，一致性評價辦公室組織審核后公布，允許該藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出試驗的方法進行一致性評價。
開展生物等效性試驗的品種，應(yīng)根據(jù)《關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗實行備案管理的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告2015年第257號）規(guī)定的程序備案，并按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第61號）等的有關(guān)要求進行試驗研究。
對無參比制劑需開展臨床有效性試驗的品種，應(yīng)區(qū)分兩種情況處理：（1）如屬于未改變處方、工藝的，應(yīng)按一致性評價辦公室的要求進行備案，并按照有關(guān)藥品臨床試驗指導(dǎo)原則的相應(yīng)要求開展試驗研究；（2）如屬于改變已批準(zhǔn)處方、工藝的，按照《藥品注冊管理辦法》補充申請有關(guān)要求開展試驗研究。
七、關(guān)于臨床試驗資源緊缺問題。
有的企業(yè)反映臨床試驗資源緊缺，可能會影響一致性評價工作。企業(yè)應(yīng)該正視這一問題，不能因為臨床資源的問題而等待觀望，貽誤時機。
另一方面，國家總局也在抓緊解決臨床資源緊缺的問題。目前獲得總局資格認(rèn)定的臨床藥物試驗機構(gòu)有475家，且集中在三級甲等醫(yī)院?？偩忠呀?jīng)與國家衛(wèi)計委進行溝通，考慮將資格認(rèn)定調(diào)整為備案管理，已經(jīng)起草了公告，正在征求有關(guān)部門意見。實行備案管理后，臨床試驗資源緊張的矛盾可以緩解。有的反映臨床試驗費用高，這要具體分析。臨床試驗要占用醫(yī)療資源，臨床試驗費用不僅要補償醫(yī)院機會成本，還要補償醫(yī)務(wù)人員的工資成本，這樣才能調(diào)動醫(yī)務(wù)人員的積極性。
八、了解不同品種仿制藥的不同申報受理部門
藥品生產(chǎn)企業(yè)在完成一致性評價研究后，應(yīng)按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第105號）進行申報：國產(chǎn)仿制藥由省級食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)一致性評價資料的接收和相關(guān)補充申請資料的受理，組織研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品送到指定的藥品檢驗機構(gòu)進行復(fù)核檢驗。完成上述工作后，由省級食品藥品監(jiān)督管理部門匯總報送一致性評價辦公室。進口仿制藥由食品藥品監(jiān)管總局行政服務(wù)受理和投訴舉報中心（以下簡稱受理和舉報中心）受理，對申報資料進行形式審查，并通知企業(yè)送三批樣品至指定的藥品檢驗機構(gòu)進行復(fù)核檢驗。完成上述工作后，由受理和舉報中心匯總報送一致性評價辦公室。
九、注意“視同”通過一致性評價的兩種情況
一是在中國境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的藥品，由受理和舉報中心負(fù)責(zé)申報資料受理；一致性評價辦公室通知食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）對原境內(nèi)、外上市申報資料進行審核，通知食品藥品監(jiān)管總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱“核查中心”）對生產(chǎn)現(xiàn)場進行檢查。經(jīng)一致性評價辦公室審核批準(zhǔn)視同通過一致性評價。
二是國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的仿制藥，按照《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第51號）的有關(guān)要求申報仿制藥注冊申請，由藥審中心審評，批準(zhǔn)上市后視為通過一致性評價。
這也是從一個側(cè)面鼓勵我國的藥品生企業(yè)積極提升自身的國際競爭力，能夠更多、更好、更快地走向國際市場，參與到國際競爭地走出去。
十、用好用夠相關(guān)的支持和鼓勵政策
一致性評價是一項需要企業(yè)投入資金、技術(shù)和時間的質(zhì)量攻關(guān)、工藝改進和技術(shù)提升的科學(xué)研究，對通過了一致性評價的仿制藥品種應(yīng)當(dāng)給予更多的扶持政策。通過一致性評價的藥品品種，由總局向社會公布，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)注。開展藥品上市許可持有人制度試點區(qū)域的企業(yè)，可以申報作為該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)上市后的相關(guān)法律責(zé)任。
現(xiàn)在可以明確的是，為了鼓勵企業(yè)進行仿制藥一致性評價，國家將在醫(yī)保支付、集中采購等方面給予政策支持。目前已經(jīng)達(dá)成一致的是：通過一致性評價的藥品品種，社會保障部門將在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，衛(wèi)生計生部門在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。通過一致性評價藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)改造，在符合有關(guān)條件的情況下，可以向發(fā)展改革、工信和財政等部門申請中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。
十一、認(rèn)真執(zhí)行總局工作部署，積極推動工作開展
仿制藥一致性評價工作這項硬任務(wù)，有時限要求，有質(zhì)量要求。各地要高度重視，局長要親自主管，加強領(lǐng)導(dǎo)，統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，完善各項工作機制，研究解決工作中遇到的難題。
為使仿制藥一致性評價工作順利開展，各部門應(yīng)該做到以下幾點：一是要認(rèn)真學(xué)習(xí)領(lǐng)會國辦8號文件精神；二是要建立并不斷完善工作機制；三是要切實履行工作職責(zé)；四是要加強政策宣傳，調(diào)動企業(yè)積極性；五是要積極爭取多方面支持；六是要嚴(yán)格工作紀(jì)律要求。