2015年12月31日發(fā)布

真實(shí)、規(guī)范、完整的臨床試驗(yàn)，是藥品安全性和有效性的源頭保障。如果臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在問題，不僅給老百姓用藥安全帶來隱患，也嚴(yán)重影響我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。7月22日以來，食品藥品監(jiān)管總局開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作，11月起組織力量分兩批對真實(shí)性存在疑點(diǎn)的部分生物等效性試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行核查，發(fā)現(xiàn)有22家企業(yè)申報(bào)的24個(gè)注冊申請的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不完整等問題。這個(gè)被稱為“史上最嚴(yán)”的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，目前工作進(jìn)展如何？核查政策有哪些？如何處理臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假的行為人？對此，食品藥品監(jiān)管總局副局長吳湞就藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作接受記者采訪。

部分臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不完整等問題

記者：為什么開展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查？

吳湞：藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是判定藥品有效性和安全性的重要依據(jù)，對其數(shù)據(jù)進(jìn)行核查是藥品審批上市前的法定程序。針對部分藥品注冊申請中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)甚至弄虛作假問題，7月22日食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，全面啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作，目的是以此為切入點(diǎn)，規(guī)范我國藥物臨床試驗(yàn)?zāi)酥琳麄€(gè)藥品研發(fā)工作和生產(chǎn)經(jīng)營行為，推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級(jí)，實(shí)現(xiàn)上市產(chǎn)品有效性、安全性、質(zhì)量可控性達(dá)到或接近國際先進(jìn)水平，更好地滿足公眾用藥需求。這也是落實(shí)國務(wù)院關(guān)于改革藥品審評審批制度的重點(diǎn)任務(wù)。
　　30年前，美國一些制藥企業(yè)為搶先申報(bào)仿制藥申請也曾出現(xiàn)過大量數(shù)據(jù)造假行為。美國藥監(jiān)部門制訂了嚴(yán)厲打擊數(shù)據(jù)造假的政策，對仿制藥行業(yè)進(jìn)行了徹底整頓。

　　記者：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作進(jìn)展情況如何？

　　吳湞：此次藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查涉及7月22日前總局收到的1622個(gè)待審藥品注冊申請，其中新藥948個(gè)，仿制藥503個(gè)，進(jìn)口藥171個(gè)。在企業(yè)自查階段，申請人要求撤回的注冊申請317個(gè)。11月起，總局組織力量分兩批對真實(shí)性存在疑點(diǎn)的部分生物等效性試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行核查，分別于11月11日、12月7日發(fā)布公告，對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不完整問題的22家企業(yè)24個(gè)注冊申請，作出不予批準(zhǔn)的處理。截止12月14日，申請人主動(dòng)撤回藥品注冊申請合計(jì)727個(gè)。

　　記者：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)了哪些問題？

　　吳湞：從已結(jié)束的兩批臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查情況看，影響技術(shù)審評的問題主要分兩大類，一類是真實(shí)性問題，一類是規(guī)范性、完整性問題。真實(shí)性方面，主要包括編造數(shù)據(jù)、篡改數(shù)據(jù)、瞞報(bào)數(shù)據(jù)、原始數(shù)據(jù)無法溯源、試驗(yàn)用藥品不真實(shí)等。例如，生物樣本分析測試使用的儀器出廠合格報(bào)告時(shí)間晚于試驗(yàn)測定完成時(shí)間；試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間早于進(jìn)樣時(shí)間；進(jìn)行對比研究的試驗(yàn)制劑和參比制劑為同一制劑；瞞報(bào)嚴(yán)重不良事件、違背試驗(yàn)方案的合并用藥；關(guān)鍵儀器設(shè)備變賣、備份光盤丟失，全部數(shù)據(jù)無法溯源等。這類行為，多數(shù)具有明顯的主觀故意性，嚴(yán)重危及申報(bào)上市藥品的有效性和安全性。
　　完整性和規(guī)范性方面問題，主要是部分臨床數(shù)據(jù)缺失，不足以做出有效性和安全性的判斷；違反藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）相關(guān)規(guī)定的行為，包括試驗(yàn)用藥品管理混亂、違背試驗(yàn)方案操作、生物樣本分析不科學(xué)、方法學(xué)評價(jià)與樣品檢測交叉等，這些行為也影響審評機(jī)構(gòu)做出藥品有效性和安全性的判斷。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假從重處罰

　　記者：產(chǎn)生上述問題的原因是什么？

　　吳湞：初步分析，產(chǎn)生這些問題的主要原因：一是申請人沒有按照GCP相關(guān)規(guī)定履行對臨床試驗(yàn)行為的監(jiān)督責(zé)任。有的對臨床試驗(yàn)過程不參與、不監(jiān)督，有的授意或者默許臨床試驗(yàn)造假。申請人委托的臨床試驗(yàn)合同組織（CRO）對試驗(yàn)行為沒有履行相應(yīng)的監(jiān)督責(zé)任，有的CRO甚至成為規(guī)避監(jiān)管、弄虛作假的“教唆者”。二是臨床試驗(yàn)研究者違反臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，有關(guān)規(guī)定沒有將試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例表中，不真實(shí)填寫有關(guān)數(shù)據(jù)，甚至篡改數(shù)據(jù)。三是臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對臨床研究項(xiàng)目管理不力，對研究結(jié)果不審查、不把關(guān)。四是有的藥品監(jiān)管部門對臨床試驗(yàn)現(xiàn)場檢查流于形式。
　　臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整，有著深刻的歷史和社會(huì)原因。我國現(xiàn)代制藥業(yè)起步較晚，歷史上藥品嚴(yán)重短缺。改革開放以來，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了巨大發(fā)展，基本解決了藥品可及性問題。近十幾年來，我國采取集中藥品上市審批權(quán)限、提高國家藥品審批標(biāo)準(zhǔn)、提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平等措施，努力提高藥品質(zhì)量，但部分藥品質(zhì)量與原研產(chǎn)品質(zhì)量療效等方面仍存在不小的差距，藥品研發(fā)基礎(chǔ)薄弱，臨床試驗(yàn)管理監(jiān)督薄弱，藥品審評力量薄弱。這些問題既有藥品行業(yè)自身發(fā)展的問題，也與整個(gè)社會(huì)對知識(shí)產(chǎn)權(quán)尊重不夠、對藥品臨床試驗(yàn)者的勞動(dòng)尊重不夠、藥品營銷領(lǐng)域“劣幣”驅(qū)逐“良幣”、醫(yī)療機(jī)構(gòu)“以藥補(bǔ)醫(yī)”的社會(huì)環(huán)境有關(guān)系。

　　記者：如何處理臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假的行為人？

　　吳湞：對被查出臨床數(shù)據(jù)真實(shí)性存在問題的，要立案調(diào)查，在查清事實(shí)的基礎(chǔ)上，分清各方責(zé)任。原則上，藥品上市申請人是藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)起者和受益者，需對注冊申報(bào)的數(shù)據(jù)承擔(dān)全部法律主體責(zé)任；藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)項(xiàng)目研究者和CRO是受申請人委托從事藥物臨床試驗(yàn)的具體承擔(dān)者，對數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性等問題承擔(dān)直接責(zé)任；藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是臨床試驗(yàn)行為的管理者，屬于間接責(zé)任。具體處罰措施在總局第117號(hào)公告和第230號(hào)公告中都已經(jīng)明確。
　　這里要說明的是，數(shù)據(jù)不真實(shí)屬于臨床試驗(yàn)中很嚴(yán)重的問題，但在實(shí)際處理中不會(huì)一律認(rèn)定為故意造假。對于已查明多個(gè)品種存在真實(shí)性問題的申請人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，對其申報(bào)或承擔(dān)的其他申報(bào)項(xiàng)目，原則上不予審評審批；如果申請人或臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)自查后認(rèn)為能夠保證數(shù)據(jù)真實(shí)可靠的申報(bào)項(xiàng)目，申請人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可以自己“舉手”申請監(jiān)管部門進(jìn)行現(xiàn)場核查。當(dāng)然，如果檢查中發(fā)現(xiàn)仍存在真實(shí)性問題的，要從重處罰。

　　記者：自查核查的政策和措施有哪些？

　　吳湞：概括地說，一是自查糾錯(cuò)從寬，被查處理從嚴(yán)。在自查階段，申請人發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)資料存在問題主動(dòng)撤回的不公布名單、不追究責(zé)任；在總局核查前撤回的，公布責(zé)任單位和責(zé)任人的名單，但不追究責(zé)任；對主動(dòng)撤回的注冊申請，原批件繼續(xù)有效，申請人可以完善后重報(bào)。被核查出存在問題影響對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性判斷的，不予批準(zhǔn)，公布責(zé)任單位和責(zé)任人的名單，涉嫌違法的還要依法追究責(zé)任。二是嚴(yán)懲故意造假，允許規(guī)范補(bǔ)正。對核查中發(fā)現(xiàn)的問題，要嚴(yán)格區(qū)分?jǐn)?shù)據(jù)不真實(shí)和不規(guī)范、不完整兩類性質(zhì)不同的問題。數(shù)據(jù)不真實(shí)問題，屬于主觀故意的，必須嚴(yán)肅查處，追究申請人、藥物臨床試驗(yàn)研究者及其他負(fù)有直接管理責(zé)任的人員、CRO責(zé)任人的責(zé)任并對外公布；對真實(shí)性存疑而申請人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或合同研究組織有證據(jù)證明其數(shù)據(jù)真實(shí)，經(jīng)查證屬實(shí)的，不視為故意造假。對不規(guī)范行為不能作出合理解釋及數(shù)據(jù)不完整，不能作出安全性、有效性判斷的，其注冊申請不予批準(zhǔn)；對不規(guī)范行為能夠作出合理解釋，對不完整的數(shù)據(jù)能夠進(jìn)行補(bǔ)正，并證明其有效性安全性的，申請人可以補(bǔ)正后由審評中心按程序?qū)徳u。對藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假的，不得混同不規(guī)范、不完整問題，大事化小、重事輕處；對不規(guī)范、不完整問題，要防止錯(cuò)判為數(shù)據(jù)造假。三是不追求撤回?cái)?shù)量，只看數(shù)據(jù)是否真實(shí)完整規(guī)范。對各地區(qū)、各申報(bào)企業(yè)、各醫(yī)療機(jī)構(gòu)撤回多少，沒有數(shù)量要求。是否撤回由申請人、醫(yī)療機(jī)構(gòu)在自查基礎(chǔ)上自行決定，任何單位不得強(qiáng)制要求申請者撤回。醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求申請者撤回的，需說明原因，并向當(dāng)?shù)厥〖?jí)食品藥品監(jiān)管部門報(bào)告其存在真實(shí)性、完整性、規(guī)范性的具體問題。個(gè)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)以停止采購企業(yè)藥品強(qiáng)制要求企業(yè)撤回的做法是不可取的。

加強(qiáng)對臨床數(shù)據(jù)的核查要成為常態(tài)

　　記者：對《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》發(fā)布后提出的藥品上市申請是否進(jìn)行自查核查？

　　吳湞：加強(qiáng)對臨床數(shù)據(jù)的核查要成為常態(tài)?？偩忠延?/span>12月17日發(fā)出《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查的通知》，各地食品藥品監(jiān)管部門要組織對第117號(hào)公告中未列入核查名單的藥品上市申請，特別是7月22日后申報(bào)注冊的藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)核查，并于2016年1月底前報(bào)告核查結(jié)果。對第117號(hào)公告后的申報(bào)上市注冊申請中仍發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)造假的申請人、藥物臨床試驗(yàn)研究者及其他負(fù)有直接管理責(zé)任的人員、合同研究組織責(zé)任人要從重處理。
　　凡是待審評上市的藥品必須逐一開展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查?？偩炙帉徶行呐c核查中心要及時(shí)溝通進(jìn)入審評程序的品種信息和核查結(jié)果，及時(shí)做出藥品審評結(jié)論；鼓勵(lì)臨床試驗(yàn)工作較好的申請人主動(dòng)提出數(shù)據(jù)核查，總局及時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。

　　記者：對下一步加強(qiáng)臨床試驗(yàn)管理有何考慮？

　　吳湞：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的種種問題提示我們，必須加強(qiáng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、CRO研發(fā)能力建設(shè)及藥監(jiān)部門監(jiān)管能力建設(shè)。我們將聯(lián)合相關(guān)部門，以臨床試驗(yàn)管理的薄弱環(huán)節(jié)和核查發(fā)現(xiàn)的突出問題為切入點(diǎn)，開展臨床試驗(yàn)培訓(xùn)工作，提高臨床試驗(yàn)管理和研發(fā)水平。按照我國GCP相關(guān)規(guī)定，以加強(qiáng)機(jī)構(gòu)辦公室建設(shè)和落實(shí)主要研究者（PI）責(zé)任入手，從源頭上確保藥品研發(fā)數(shù)據(jù)科學(xué)、真實(shí)、可靠。
　　現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、現(xiàn)代藥學(xué)是我們從西方國家學(xué)來的，應(yīng)當(dāng)在研發(fā)生產(chǎn)審評使用等方面與國際接軌，這樣我們的藥品制劑才能走向國際市場，才能成為真正意義的制藥大國。臨床研究是一個(gè)醫(yī)學(xué)院特別是大型公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須具備的能力，不是可有可無。藥物臨床研究是醫(yī)學(xué)科學(xué)家的科研行為，具有較高風(fēng)險(xiǎn)，且會(huì)占用醫(yī)療資源，需要有合理的報(bào)酬。既要使醫(yī)學(xué)科研人員有合理的收入，參試患者有合理的補(bǔ)償，又要考慮醫(yī)療機(jī)構(gòu)機(jī)會(huì)成本的補(bǔ)償，這樣才能把臨床研究作為科學(xué)技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展起來，從根本上解決臨床資源不足的矛盾。
　　我們希望藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、CRO能夠自覺糾正臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整的問題。希望通過對極少數(shù)臨床數(shù)據(jù)造假責(zé)任人的處罰，警示和教育大多數(shù)，重建藥品研發(fā)良好的生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)制藥行業(yè)健康發(fā)展，確保公眾用藥有效安全。